天博综合APP官方下载微针登上Nature系列综述！

　　微针（Microneedles，MNs）是一种微小的针头，以微创的方式应用在皮肤上，用于促进经皮药物传递或吸取皮肤中的间质液体，其中包含各种可以用作生物标志物的代谢物。采集间质液体后可以进行后续的分析或在现场进行实时的生物传感用于疾病诊断和药物监测。微针的无痛和易于使用的特点对患者非常吸引人，尤其适用于长期监测。

　　2023年9月26日，贝尔法斯特女王大学Ryan F. Donnell教授等人，讨论了微针在生物传感领域的应用。他们突出了不同类型的微针和用于开发微针基础生物传感器的传感技术。此外，他们还讨论了将微针与可穿戴设备集成以实现实时监测，以改善点对点医疗测试的潜力。最后，他们回顾了在将这项技术从实验室引入临床应用过程中需要考虑的转化障碍。该综述文章以Microneedle-based biosensing为题，发布在Nature Reviews Bioengineering期刊。第一作者是贝尔法斯特女王大学的Lalitkumar K. Vora博士。

　　1. 皮肤作为人体最大的器官，储存了各种代谢物，可以作为疾病预后和监测的生物标志物。

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　　2. 微针（Microneedle，MN）技术最初主要用于药物传递工具，但现在出现了一种范式转变，越来越多地将微针用于生物传感目的。

　　3. 基于微针的生物传感器可以为高通量和快速的疾病状态诊断和监测提供强大的平台。

　　4. 开发新的传感模式可以提高基于微针的生物传感器的准确性、精度和灵敏度。

　　5.基于微针的生物传感器为需要持续便捷健康监测的患者提供了广泛的益处；然而，在基于微针的生物传感器进入市场之前，必须克服多个转化障碍。

　　首先，论文讨论了用于生物传感的不同类型的微针（MNs）。微针是一种微小的针头，可以无痛地穿透皮肤的最外层，称为角质层，形成可以用于实现药物和疫苗的系统传递的毛孔。除了用于药物传递，微针还用于开发用于诊断目的的生物传感器。根据穿透皮肤的深度，它们可以用于提取间质液和血液。此外，微针还可以在皮肤内用作电极。微针设备可以通过简单的贴片方式施加在皮肤上，也可以借助手持式施用器进行施用。

　　图1 基于微针的生物传感器时间线和概念。a，显示微针（MNs）和生物传感器领域的关键发展和里程碑的时间线。b，基于微针的生物传感器的概念表示；可穿戴微针平台集成了不同类型的微针和生物传感器，用于监测生理信号（例如pH、心率和血压）或生物标志物（例如葡萄糖、蛋白质、离子和病毒）。

　　另外，基于微针的生物传感器也可以集成到可佩戴的手环等设备中。不同类型的微针包括固体微针、涂层微针、多孔微针、可溶解微针、水凝胶微针和空心微针。

　　- 固体微针是最早发明的微针类型，通常由金属（如不锈钢或钛）制成，常用的制备方法包括蚀刻或激光切割。固体微针通常用于两步采样过程的一部分，它们被应用于皮肤上，然后在使用额外的采样技术（如吸引力或吸收性膜）提取间质液体之前被移除。然而，固体微针采样效率较低，限制了其用于间质液体采样的应用。

　　- 涂层微针是用于诊断目的的固体微针的改进版本，通常由不锈钢、硅或聚合物（如聚碳酸酯、聚乳酸、聚己内酯或聚甲基丙烯酸甲酯）制成，然后涂覆上金属等生物传感物质。这些微针可以作为电化学滴定的电极，用于检测某些癌症、肾功能衰竭、周围动脉疾病、药物和葡萄糖监测等生物标志物。然而，某些涂层可能存在生物相容性问题，需要进一步研究。

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　　- 多孔微针是固体微针的一种特殊类型，其多孔结构通过微型模压技术制备，介绍了多孔生成剂进入微针基质中。多种聚合物材料可以用于制备多孔微针，如光固化甲基丙烯酸酯树脂、醋酸纤维素或可生物降解的聚乳酸-乙二醇酸（PLGA）。多孔微针通过增强微观层面上的毛细作用来促进间质液体的吸收。多孔微针可以用作电化学葡萄糖监测的电极，也可以用于评估不同的皮肤参数。

　　- 空心微针广泛用于诊断目的，通过微针中心的空心孔提取间质液体或血液，使用毛细作用。这种类型的微针通常由金属、硅或丙烯酸酯基树脂制成。空心微针可以提取较大量的间质液体，但通常需要几小时的吸引力来实现较大容积的液体提取。

　　- 水凝胶微针是另一种用于诊断和传感应用的微针类型，它们由交联聚合物制成，能够吸收和保持液体。这些微针在皮肤上应用后，会吸收间质液体并在原位形成水凝胶。水凝胶微针可以提取相对较高量的间质液体，但某些代谢物可能会与水凝胶基质相互作用，导致需要在进行离体分析之前进行繁琐的提取过程。

　　- 可溶解微针通常是由聚合物制成，例如聚N-乙烯吡咯烷酮和透明质酸，它们在插入皮肤的最上层后会溶解。

　　图2 皮肤中微针（MN）保留和生物流体提取机制示意图。a，微针（MN）插入和在皮肤中保留用于生物标志物采样的机制。植入式MN尖端在插入后与基板分离，将尖端留在皮肤内。粘附式MN尖端由于针尖的粘附特性而附着在组织上。MN可以通过使用粘附背衬层来保持在原位。或者，可以设计MN阵列以通过机械互锁系统保持在皮肤内。最后，可以通过将MN阵列固定在可穿戴设备上来保持其位置。b，通过使用空心MN和多孔MN以及水凝胶MN膨胀来实现的MN辅助间质液体提取技术，用于提供离体或原位生物传感。真空和吸引力主要用于空心MN阵列，而基于毛细作用的提取用于空心、多孔和水凝胶形成的MN阵列。

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　　接着，论文讨论了微针（MNs）与生物传感器结合的不同策略和方法，以及不同类型的传感器在这一领域的应用。主要的传感器类型包括电子传感器、电化学传感器、光学传感器和拉曼传感器。

　　- 电子传感器：电子传感器通常与水凝胶型、多孔型和空心型微针结合使用，用于监测间质液体（ISF）的成分、皮肤屏障功能或皮肤内不同电解质的平衡。这些设备通常通过逆离子导入的方式，将分析物积聚在植入的电极上，然后在将电极从皮肤中移除后，通过离体冲洗再进行分析或定量。在某些改进的电子生物传感技术中，可以在皮肤上应用后进行原位分析，实现实时监测。电子传感器的电极通常通过离子传导界面或充满导电液体或电解质的原位区域与其源表连接。这些电子传感器可以利用皮肤的自然电导率来完成电子电路，确保可靠运行。电化学传感器通常是利用电极涂层或混合化学成分，通过化学反应引起的电位变化来检测生物标志物。

　　- 光学传感器：光学传感器测量特定光的强度，可以与空心微针结合使用，通过利用单个微针的中心孔道进行ISF收集和分析，这称为光流体学。这些设备可以使用极小体积的样品液进行准确的分析，因此可以用于治疗药物监测等应用。光学传感器的应用范围广泛，包括基于折射率、荧光、吸收和偏振等检测机制。

　　- 拉曼传感器：拉曼传感器是一种可以与微针结合使用的传感器模式。拉曼光谱技术可以用于皮肤上的葡萄糖检测，通过在微针的背衬层上应用表面增强拉曼光谱技术。例如，非膨胀型甲基丙烯酸酯微针可以涂覆1-癸硫醇（与葡萄糖结合）和银纳米颗粒（增强拉曼信号）。拉曼传感器可以用于在皮肤上进行实时的葡萄糖监测。此外，还可以使用金纳米花作为信号放大器，用于对单个微针尖端的离体分析。这些传感器利用了拉曼光谱技术的灵敏性和选择性。

　　这些不同类型的传感器结合微针技术可以用于实现生物传感应用，包括葡萄糖检测、药物监测以及多重生物标志物的同时分析。这些技术的选择取决于微针类型、目标分析物和分析的便捷性，而在位分析或离体分析的能力也是整体设备设计的重要组成部分。同时，这些技术的成功应用突显了微针平台在生物传感领域的多功能性。

　　图3 微针（MNs）用于生物传感的工作原理示意图。原位生物传感机制包括电学（由与测量设备连接的微针直接测量生物电测量）（a部分）、电化学（通过与嵌入反应物的微针接触时分析物的化学或生化产物的电势测量）（b部分）、光学（直接读取提取的间质液体中含有的分析物的光吸收）（c部分）和拉曼传感（读取被微针捕获的分析物的拉曼光谱的放大）（d部分）。提出了一种理想的原位MN生物传感原型，用于患者友好的治疗监测，可连续向移动设备提供实时健康相关信息，以提高独立性感和减少对直接患者-医生干预的需求，同时允许远程患者评估和远程家庭护理（e部分）。

　　论文还讨论了微针（MN）基生物传感器的各种临床应用，强调了它们在以下领域的潜力：

　　1. 浅层和深层体液感测：MN基生物传感器用于采集和分析浅层和深层体液。例如，它们可以监测间质液中的葡萄糖水平，用于糖尿病管理，并可以以比传统方法更少痛苦和更便捷的方式收集血液样本。这些设备已在临床环境中进行了测试。

　　2. 癌症和感染的诊断：MN基生物传感器可以直接插入肿瘤微环境或感染部位进行诊断。它们可以检测特定的生物标志物，如用于黑色素瘤检测的酪氨酸酶、用于皮肤癌诊断的乳酸和用于COVID-19等传染病的抗体。这些设备具有提供快速和准确诊断能力的潜力。

　　3. 一次性和实时监测：MN基生物传感器用于治疗药物监测，允许从皮肤中采集药物物质和生物标志物。它们具有实时监测各种生物标志物的潜力，如葡萄糖、帕金森病的L-多巴和结肠癌的一氧化氮。这些传感器简化了跟踪，并可用于个性化医学。

　　4. 持续监测：对生物标志物和生理功能的持续和准确监测对于有效的疾病治疗和管理至关重要。MN基生物传感器用于连续监测葡萄糖和其他分析物，提供了微创和便捷的方法。它们还可用于监测抗生素的使用情况并优化药物剂量。

　　5. 已开发的可穿戴原型：已经开发了各种可穿戴的MN基生物传感器原型，用于多种生物标志物（如葡萄糖、乳酸和酒精）的实时监测。这些可穿戴设备可以将数据无线传输到智能手机，为患者提供持续的与健康相关的反馈。它们具有提高患者独立性和减少患者与医生直接互动需求的潜力。

　　6. 过量检测：MN基生物传感器还被用于快速早期检测物质过量，特别是阿片类药物和神经毒剂。这些传感器可以提供超灵敏的阿片类药物检测，并有望有助于解决与物质滥用有关的全球卫生危机。

　　图4 具有微针生物传感器的先进概念验证装置。a，基于微针（MN）的设备，用于一步痛less无痛采集毛细血液样本。用于血液采样的商业化为TAP®的固体MN装置的示意图（a部分ai）。当激活设备时，一组不锈钢固体MN迅速伸展然后缩回，以在皮肤上创建刺孔。TAP装置的使用照片以及用于该装置的MN阵列的扫描电子显微镜照片（a部分aii）。从TAP装置和静脉穿刺获得的人体志愿者的血红蛋白A1C（HbA1c）测量结果比较（n = 243，线）（a部分aiii）。b，集成式可穿戴式MN生物传感器，用于连续监测多种生物标志物。带有相应尺寸的单个MN的插图（b部分bi）。具有带有标记的MN组的多重传感器，作为两个独立的工作、对比和参考电极（b部分bii）。传感器贴片粘附在佩戴者的手臂上（b部分biii）。酒精-葡萄糖传感器在饮酒（事件A）后进餐（事件B）期间的性能研究，以及传感器测量的间质液体（ISF）酒精和葡萄糖的相应图表（b部分biv）。乳酸-葡萄糖多重传感器在4分钟的高强度锻炼（事件A）后进餐（事件B）期间的性能研究，以及传感器测量的ISF乳酸和葡萄糖的相应图表（b部分bv）。

　　接着，论文讨论了微针（MN）基生物传感器在实际应用中的转化考虑因素以及与其商业化相关的问题。

　　1. 连续葡萄糖监测：介绍了市场上主要以连续葡萄糖监测为主的可穿戴生物传感器，如Abbott的Freestyle Libre®和Medtronic的Guardian长针葡萄糖传感器。还提到了一种新型的MN设备原型，结合了中空微针和安培传感器，用于连续葡萄糖监测，并对其进行了10名糖尿病患者的测试。测试结果显示，MN基生物传感器在72小时内首次实现了临床准确的性能，并且患者对该设备的耐受性良好。

　　2. 分散卫生保健：提到了通过可穿戴的卫生保健设备可以实现远程患者监测，从而减少患者等待时间，吸引了利益相关者和患者的兴趣。学术界和工业界之间存在越来越多的合作，以开发和商业化MN基生物传感器。

　　3. 分析范围和样本体积：为了成功商业化，MN基生物传感器必须能够快速准确地检测ISF中的各种分析物，并且必须谨慎考虑ISF中分析物浓度与血液之间的关联。虽然MN介导的ISF采样与吸引或微透析相比，样本量较少，但使用MN采样ISF可以避免血液污染和与血液生物标志物水平的校准问题。MN基生物传感器可以检测约25种不同的分析物，如葡萄糖、多种药物、胆固醇和各种离子，检测时间为几分钟甚至几秒钟。此外，已有五种MN基生物传感器进入了临床试验。

　　4. 能源和数据管理：部分MN生物传感器需要使用泵和/或光学或电子元件，这些元件需要外部能源源。这可能导致设备体积变大，并可能增加制造成本，特别是对于一次性设备。此外，需要仔细考虑日志记录数据的管理，包括数据的传输、保护和存储。因此，需要开发简单而有效的MN基生物传感器。

　　5. 患者接受度：MN生物传感器必须不仅适合其用途，而且采样方法必须易于使用，因此只需要最少的培训。需要进行临床研究以评估MN应用的可靠性和效用，以及患者对其的反应。MN应用器的反馈机制也是一个重要考虑因素。

　　6. 生物负担：由于MN旨在破坏角质层和皮肤的屏障功能，因此可能增加感染风险。然而，与MN应用相关的感染风险非常低，因为MN插入皮肤后的微生物渗透风险可以忽略不计。此外，皮肤是免疫有能力的器官，含有大量的抗原呈递细胞，可以在微生物感染皮肤之前应对微生物。MN基生物传感器的无菌性仍然是一个讨论的线.监管：目前还没有针对MN基生物传感器的监管指导。然而，美国FDA最近针对化妆品行业中使用的微针产品提出了监管考虑因素。因此，MN基生物传感器可能会受到类似的性能参数要求。MN的皮肤插入可以使用光学相干断层扫描来确认。

　　图4c，集成了三个安培计传感器电极的MN贴片，用于连续葡萄糖监测。阿伯特FreeStyle Libre®闪光葡萄糖监测系统，带有插入皮肤下的5毫米长丝状针（c部分ci）。Arkal医疗MN装置：三电极系统，带有涂有葡萄糖氧化酶的Pt/C工作电极固定在硅胶中的空心MN贴片上（200个空心MN，每个300微米长，50 x 50微米腔，总面积6 x 6毫米）（c部分cii）。传感器检测来自酶催化葡萄糖氧化反应的过氧化氢（电位0.46 V，Ag/AgCl参比电极），在人体志愿者中的有效葡萄糖水平范围为50至400 mg ml-1，持续时间长达72小时112。从Arkal医疗MN装置获得的12小时内的血糖数据，该系统使用传感器位于体外；与手指穿刺（阿伯特FreeStyle Libre®血糖仪）测量相比，该系统具有17分钟的滞后时间，因为葡萄糖必须通过MN扩散到传感器112（c部分ciii）。一个志愿者同时佩戴两台设备（设备1和设备2）以演示设备间的精度。设备在经过初始2小时的热身后，根据参考血糖值进行校准（CAL），然后每天校准一次。

　　1. 疫苗传递和临床试验：提到了自20世纪90年代以来，对MN系统进行了广泛的研究，其中重点放在疫苗传递方面。举例说明了麻疹和风疹疫苗的微针贴片正在进行临床试验，并且在儿童中的第一次临床试验的第一和第二阶段显示其有效性与皮下注射相媲美。

　　2. 药物传递：某些公司尝试将药物递送与微针技术相结合，但并没有提到FDA批准这些产品。尽管如此，全球最大的皮肤贴剂制造商LTS Lohmann在微针技术方面已经取得了显著的工业进展，具备了符合良好制造规范的可扩展生产能力。

　　3. 生物传感器和诊断设备：指出学术界已广泛研究了基于微针的传感器和诊断设备，但工业界的研究水平尚未达到同样的程度。然而，当前对可穿戴生物传感器的需求非常高，市场估值超过120亿美元。

　　4. 疫情对需求的影响：COVID-19大流行触发了对患者居家诊断的需求。因此，居家诊断或患者监测设备，特别是与医疗保健提供者进行无线通信的设备，变得必不可少。

　　5. 未来挑战和发展方向：提到了需要继续优化设备的功能，减小尺寸和成本，选择要检测或定量化的生物标志物或药物物质。预计微针系统不会很快取代市场领先的可穿戴葡萄糖传感器，因此可能需要寻找其他目标以获得重要的市场份额。此外，安全性将需要考虑，特别是如果微针在皮肤上的应用时间达到几天而不是几小时。作者指出，在其他公司投入商业化资金之前，需要看到一家公司成功地将产品推向市场。

　　6. 技术发展趋势：认为将MN生物传感器平台进一步整合到先进算法、物联网工具和临床决策支持系统中，可以作为初级和专业卫生保健中的微创设备。此外，应进行有关患者和临床医生对微针技术的看法的探索性研究，以突出这项技术的接受程度和需求。

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